Seperti prekuelnya, Zoku Natsume Yuujinchou adalah tentang Takashi Natsume, seorang bocah yang telah memiliki kemampuan untuk melihat youkai sejak ia masih muda, dan pengawalnya youkai Madara, dijuluki Nyanko-sensei. Natsume mencoba mengembalikan nama yang tertulis dalam ‘Book of Friends’ (yang ia warisi dari neneknya Reiko) ke youkai di desanya. Sepanjang petualangan ini, ia bertemu dengan beberapa youkai yang ramah, beberapa yang ingin mencuri Buku, dan beberapa yang ingin membunuhnya, ketika Natsume belajar tentang dirinya dan hubungannya dengan makhluk misterius ini di sepanjang jalan.