Pada tahun 1600, di medan perang Sekigahara yang tertutup kabut, pertempuran sengit dilancarkan oleh dua pendekar pedang teladan. Salah satunya adalah Kyoushirou Mibu, seorang pejuang yang terampil dan mulia yang memiliki kekuatan unik dari Klan Mibu. Yang lainnya adalah pembunuh berantai seribu orang, dengan mata dan rambut berwarna darah, Kyou ‘Setan Mata’. Bentrokan legendaris mereka terpotong ketika sebuah meteor dari langit jatuh di atas medan perang itu, meninggalkan keduanya untuk menghilang di belakangnya. Samurai Deeper Kyou dimulai empat tahun setelah pertempuran itu, ketika seorang pemburu hadiah yang memegang senjata dengan nama Yuya Shiina berburu turun Kyoushirou