Senjata exoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat dikemudikan oleh wanita. Kekuatan dan kecakapan tempurnya begitu besar sehingga sebuah perjanjian internasional telah ditandatangani yang melarang penggunaannya sebagai aset militer. Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya pria yang mampu mengendalikan IS, ia secara paksa terdaftar di Infinite Stratos Academy: sekolah asrama khusus wanita, para siswa yang lulus menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika bertemu kembali dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, dan berteman dengan Cecilia Alcott, seorang wakil IS dari Inggris. Dibimbing oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura