Sena seperti anak pemalu lainnya yang mulai sekolah menengah; dia hanya berusaha bertahan hidup. Terus-menerus diintimidasi, dia terbiasa melarikan diri. Sekolah menengah yang bertahan akan menjadi jauh lebih sulit setelah Hiruma, kapten tim sepak bola Amerika sekolah, menyaksikan ketangkasan dan kecepatan Sena yang luar biasa selama melarikan diri dari beberapa pengganggu. Hiruma berencana menjadikan Sena sebagai pelari tim sekolahnya, The Devil Bats, berharap hal itu akan mengubah nasib regu dari menjadi bahan tertawaan liga sekolah menengah Jepang, menjadi penantang gelar. Untuk melindungi pemain bintangnya yang berharga dari pesaing perekrut, ia mendaftarkan Sena sebagai ‘sekretaris tim,’ memberinya helm yang dilengkapi helm dan julukan ‘Eyeshield 21’ untuk menyembunyikan identitasnya. Devilbats akan berusaha untuk membuat jalan ke Christmas Bowl, sebuah turnamen tahunan yang dihadiri oleh tim sepak bola terbaik di Jepang , dengan ‘Eyeshield 21’ memimpin. Apakah mereka bisa memenangkan Christmas Bowl? Akankah Sena dapat berubah dari siswa baru yang pemalu dan terlalu kecil ke pemain all-star? Kenakan pembalut dan helm Anda untuk mengetahuinya!