Selama awal 1930-an di Chicago, kereta lintas benua, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan asistennya Ennis mencari botol yang hilang dari ramuan keabadian. Selain itu, perang antara kelompok mafia semakin buruk. Di atas kapal, Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis hendak mempelajari harga keabadian. Berdasarkan novel-novel ringan pemenang penghargaan dengan nama yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang awalnya tampak tidak berhubungan, baik dalam waktu dan tempat, tetapi merupakan bagian dari cerita yang jauh lebih besar